NADPH氧化酶与血管性认知损害
作者：齐倩倩吕佩源
文章来源：国际脑血管病杂志,,23(10)
摘要氧化应激在血管性认知损害(vascularcognitiveimpairment,VCI)的发病过程中起着重要的作用。越来越多的研究显示，NADPH氧化酶(NAPDHoxidase,NOX)参与了VCI的氧化应激过程。文章对NOX与氧化应激和VCI之间的关系进行了探讨，期望为VCI的预防和治疗提供新的思路。血管性认知损害(vascularcognitiveimpairment,VCI)是指各种脑血管病引起的各种类型认知功能损害，包括从轻度认知损害到明显痴呆的各个阶段，其晚期阶段被称为血管性痴呆(vasculardementia,VaD)。加拿大的一项研究估计，65岁以上人群中VCI的患病率约为5%[1]。VCI会增高老年人群的病残率和医疗花费，并降低其生活质量和生存率，给家庭和社会带来了沉重的健康和经济负担。因此，更好地了解其发病机制并寻求更有效的治疗方法具有重要意义。
VCI的确切发病机制目前尚不清楚，可能与脑缺血后Ca2＋超载、胆碱能系统受损、氧化应激、神经元凋亡、谷氨酸兴奋*性等机制相关。其中，氧化应激在VCI的发病机制中可能起着重要作用[2]。由于高需氧量、低抗氧化防御能力和富含不饱和脂肪酸，脑组织对氧化损伤尤其敏感，从而导致结构和功能破坏，影响学习和记忆功能。一般认为，线粒体产生的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)是氧化应激的主要原因[3]。近年来的研究显示，NADPH氧化酶(NAPDHoxidase,NOX)是产生ROS的酶家族。现就NOX在VCI氧化应激方面的作用做一综述。
1NOX与氧化应激NOX是由胞膜相关亚基(包括gp91phox和p22phox)、胞质亚基(包括p47phox、p67phox和p40phox)和1个小RhoGTP结合蛋白(Rac1或Rac2)组成的多亚基复合物。在大部分哺乳动物中，存在7种NOX亚型：NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2。最近还发现了新的调节性蛋白NOXO1(p47phox的同源物)和NOXA1(p67phox的同源物)[4]。
NOX2是首个在吞噬细胞内被发现的NOX，也被称为gp91phox，其在先天免疫中起着极其重要的作用，是负责抗菌活性的氧化爆发(或呼吸爆发)的关键酶[5]。NOX1是首个被发现的NOX2的同源异构体，尽管与NOX2仅有56%的同源性，但二者的FAD结合位点和血红素结合位点几乎一致[4]。在中枢神经系统内表达的NOX亚型主要包括NOX1、NOX2和NOX4[6]，其中NOX1和NOX2与VCI密切相关。
NOX主要作为跨膜电子传递链起作用，以胞质内的NADPH作为电子供体，近端细胞或细胞外环境的O2作为电子受体[7]。当NOX被激活时，p47phox8-9位点的丝氨酸被脯氨酸直接激酶或蛋白激酶C磷酸化，继而引起胞质亚基转移到细胞膜并与催化亚基gp91phox融合，随后Rac与gp91phox发生相互作用。活化的酶复合物将胞质内NADPH的电子转移至细胞外的O2，从而产生超氧阴离子(O2－)[8]。
ROS参与了从细胞增殖到细胞死亡的多种病理生理学过程，其信号通路失调可导致许多疾病，例如脑损伤和神经变性疾病[3]。研究表明，许多病理学过程都与氧化应激相关，氧化应激可引起蛋白质、脂质和(或)DNA的不可逆性氧化修饰，产生氧化应激标记物(羰基蛋白质或脂质过氧化物)并导致细胞坏死或凋亡，进而造成组织损伤。超氧化物可通过氧化作用直接或间接损伤DNA，导致细胞内抗氧化酶失活并激活促炎性细胞因子[3]。
ROS水平与抗氧化防御能力的失衡会导致氧化应激，这种失衡可能由于ROS产生增多和(或)抗氧化防御能力不足所致[9]。因此，许多疾病的发病机制都涉及到氧化应激。中枢神经系统内的ROS具有不同的来源，包括线粒体、*嘌呤氧化酶、未耦合的一氧化氮合酶以及环加氧酶。而NOX是目前已知唯一一个仅以产生ROS为功能的酶家族[10]。
2VCI与氧化应激脑实质内氧化应激增强是VCI的主要特征[11]。在动物实验中，双侧颈总动脉闭塞(bilateral