怎么控制白癜风发展 https://yiyuan.99.com.cn/bjzkbdfyy/bdfwh/299560.html 撰文
于昊南京大学甘振继课题组
中国生物物理学会代谢生物学分会主办的线上论坛“代谢鸿论”第讲很荣幸邀请到了来自中国科学院上海营养与健康研究所的周犇教授作为主讲人进行题为“衰老和代谢疾病中mTORC2/SGK的信号传导”的报告。下面，我们将对本次论坛的精彩内容进行回顾。
主讲人简介
周犇博士在中国科学院营养科学研究所获得博士学位，并在哈佛医学院MassachusettsGeneralHospital进行博士后培训。现为中国科学院上海营养与健康研究所研究员。利用从细胞、线虫和小鼠等模型的系统组合，周犇博士的研究致力于了解衰老相关疾病（尤其是胰岛素抵抗和2型糖尿病）中失调的营养感应途径，旨在确定新的遗传和营养干预措施来促进健康的老龄化。他的工作重点是探讨mTORC2/SGK通路在调节自噬、线粒体功能、胰岛素抵抗和寿命中的作用，以及在细胞衰老、老龄化和许多代谢疾病的背景下线粒体与其他细胞器之间的串扰。周犇博士以第一作者或通讯作者的身份在Cell、Autophagy、Hepatology、Diabetes、CellReports等知名期刊发表了多篇论文。
论坛回顾
一、营养感知失调现象与mTOR信号通路
哺乳动物在饮食干预下涉及的能量感知通路主要包括SIRT1信号通路、AMPK信号通路和mTOR信号通路，但是在老龄化和代谢疾病中，这些营养感知存在失调的现象[1]。
mTOR信号通路一直是研究的热点领域，在历史上曾有过多个里程碑式的发现。mTOR可以和不同的蛋白形成不同的复合物mTORC1和mTORC2。mTORC2具有多种生物学功能，如磷酸化PKB，从而激活AKT信号通路等等[2]。周犇博士主要通过利用秀丽线虫和小鼠模型来研究mTORC2/SGK的信号通路对老龄化和代谢的调节。
二、线粒体渗透性解偶联提高了自噬并延长寿命
周犇博士先介绍了细胞自噬作为“清道夫”的功能，能够降解大分子或者功能受损的细胞器为细胞可以重复利用的小分子物质，维持细胞内稳态，可以降低癌症概率、维持神经元活性和降低免疫应答。
此外，在多种模式生物中存在与自噬相关保守的长寿范式，即自噬的增强可以延长寿命。在抗衰老的干预手段下，机体的自噬能力增强。
然后周犇博士提及了SGK-1蛋白。SGK-1是一种蛋白激酶，其表达水平在饥饿条件下降低。接着周犇博士想知道SGK-1与细胞自噬之间的关系。他们利用LGG-1蛋白作为指标来检测自噬小体的数目，从而追踪线虫体内自噬情况[3]。
他们发现，在Sgk-1突变的线虫中，自噬流增加，在此突变线虫的肠细胞和下皮细胞中自噬小体数量增加，自噬水平升高。小鼠肝细胞特异性敲除Sgk1增加了其自噬水平。此外在rict-1和Sgk-1突变的线虫中寿命延长与自噬升高解偶联，rict-1和Sgk-1突变的线虫寿命缩短[4]。在mTORC2突变的线虫中，对其自噬相关基因的RNA干扰可以延长寿命。
为了检测SGK-1通过何种途径发挥作用，周犇博士发现SGK-1蛋白可以拉下mPTP（线粒体渗透性转变小孔）相关蛋白，在检测了六种mPTP蛋白与SGK-1体外的Co-IP实验后发现，SGK-1只与VDAC-1相互作用。
接下来，为了验证这种相互作用的正确性，周犇博士在线虫内过表达vdac-1发现线粒体的渗透性增加了，而肝细胞敲除Sgk-1后线粒体的渗透性同样增加。但是在Sgk-1突变的线虫中线粒体功能下降。另外在Sgk-1突变的线虫中，抑制mPTP蛋白减少了其自噬水平，但是延长了线虫的寿命。说明抑制自噬或抑制mPTP蛋白在vdac-1过表达的线虫中可以延长其寿命。
另外在Sgk1KO的细胞中，VDAC1蛋白表达量增加，而过表达Sgk1则增加了VADC1的泛素化，在体外实验也证明，SGK1可以直接磷酸化VDAC1的丝氨酸位点。
下面周犇博士提出一个问题：线粒体的低渗透性是否是自噬依赖的寿命延长所需要的？为了解决这个问题，他在热量限制和失去胚胎干细胞的突变体中进行了相关研究，发现在此模型中，寿命延长依赖于自噬。因此线粒体的低渗透性是自噬依赖的寿命延长所需要的。在Sgk1、Sgk2、Sgk3TKO的小鼠肝原代细胞中，自噬水平增加，同时对于肝缺血性/重灌注损伤更加敏感。
本节的最后，周犇博士提出了一个总结模型：野生型中，mPTP关闭，自噬水平较低，变现为正常的寿命；Sgk-1突变型中，mPTP开放，自噬水平很高，寿命缩短；eat-2[5]或glp-1[6]突变中，mPTP关闭，自噬水平很高，寿命延长。因此得出结论，增加线粒体渗透性缩短了寿命，线粒体的低渗透性是自噬依赖的寿命延长所需要的。
三、SGK1通过调节AMPK和mTORC1通路，介导了肝的选择性胰岛素抵抗。
接下来，周犇博士想知道肝的mTORC2/AKT轴和mTORC2/SGK轴在调控代谢方面功能是否是相同的。
首先他们发现，肝脏SgkTKO的小鼠可以抵抗饮食诱导的肥胖，同时SGK蛋白在高脂喂养的小鼠肝脏中被发现活化，伴随着肝脏的胰岛素敏感性增加。而高脂喂养的Sgk2敲除和Sgk3敲除小鼠也同样对葡萄糖和胰岛素表现出耐受。而在高脂喂养条件下，肝脏Sgk1敲除的雄性小鼠中，葡萄糖的稳态提升，同样可以抵抗高脂饮食介导的体重增加，同时脂肪生成和糖质生成的基因表达下降。因为肝脏Sgk1敲除的小鼠的情况表现为胰岛素仍然可以促进肝脏中脂质的生成和积累，但是其不能很好地抑制肝脏中的糖异生，所以周犇博士考虑为是肝脏中选择性胰岛素抵抗[7]。
那么SGK1又是如何调节肝中的胰岛素抵抗的呢？为了解决这个问题，周犇博士利用SGK1是一种蛋白磷酸化激酶的特征，使用PTMScan（磷酸化组学）方法分析了在有无胰岛素刺激情况下野生型和突变型的蛋白样本，对结果进行KEGG分析后，发现发生变化的蛋白都富集在了mTOR和AMPK通路上。
接着周犇博士认为，AMPK和mTOR就如同阴阳一样在肝脏代谢中具有相反的作用，在肝脏中，AMPK的激活会抑制脂质的从头合成和糖异生的作用；而mTOR的激活可以促进肝脏中脂质的新生。
最后，周犇博士发现，肝脏Sgk1敲除的小鼠中，mTORC1通路的活性下降，而AMPK通路的活性是上升的。对此，他认为是SGK1磷酸化了AMPKα的Ser/位点，从而抑制AMPK的活性[8]。接下来利用
